Herz und Kreislauf

Erblich bedingte Herzerkrankung stoppen

Molekulare Fehler in den Genen tragen zur Entstehung einer schweren Herzerkrankung bei. Diese Erkenntnis lässt auf neue Therapien hoffen.

11.03.2020
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Mit über 160.000 Patienten in Deutschland ist die „hypertrophe Kardiomyopathie“ (HCM) die häufigste genetisch bedingte Herzerkrankung. Dabei verdickt (hypertrophiert) der Herzmuskel (Myokard). Aufgrund krankhafter Umbau- und Wachstumsprozesse im Muskel kann es zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen bis hin zu Herzschwäche und plötzlichem Herztod kommen. Bis heute ist die Erkrankung nicht heilbar.
Um Ansätze für eine effektive Therapie zu finden, ist es wichtig, die zellulären und molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Herzkrankheit entstehen lassen (Pathogenese).

Wichtige Forschungsarbeit

Für seine grundlegenden Arbeiten zur molekularen Pathogenese dieser erblich bedingten Erkrankung wurde der Kardiologe Dr. Timon Seeger von der Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie der Universitätsklinik Heidelberg mit dem „Wilhelm P. Winterstein-Preis 2019“ der Deutschen Herzstiftung ausgezeichnet. „Die Erkenntnisse seiner Studie sind eine vielversprechende Basis für die Entwicklung neuer patientenspezifischer Behandlungsstrategien zur Bekämpfung der HCM“, erläutert Professor Dietrich Andresen, Vorstandsvorsitzender der Deutschen Herzstiftung, die Bedeutung der Forschungsarbeiten von Seeger und seinem Team.

Herzstammzellen aus dem Labor

Die hypertrophe Kardiomyopathie wird durch Fehler (Mutationen) in der Erbsubstanz verursacht. Von den Mutationen betroffen sind zumeist Gene, die für den Aufbau des Kontraktionsapparates des Herzens während der Embryonalentwicklung zuständig sind. Mit am häufigsten verändert ist das Gen, das die Informationen für die Produktion des sogenannten Myosin-bindenden Proteins C3 (MYBPC3) trägt. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle beim Heranreifen der Herzmuskelzellen sowie bei der Steuerung ihrer Funktion.

Zellen reprogrammieren

Die Heidelberger Wissenschaftler nutzten für ihre Untersuchungen ein molekularbiologisches Verfahren, mit dem ausgereifte menschliche Körperzellen – etwa Zellen der Haut – im Labor wieder in embryonale Zellen zurückverwandelt (reprogrammiert) werden können. Aus den reprogrammierten Zellen – im Fachjargon „induzierte pluripotente Stammzellen“, kurz iPS, genannt – kann jede spezialisierte Zelle des menschlichen Körpers hervorgehen, auch Herzmuskelzellen. Die Forscher können die im Labor herangezüchteten Herzmuskelzellen eines von HCM betroffenen Menschen molekularbiologisch und genetisch untersuchen und mit den Herzmuskelzellen gesunder Menschen vergleichen. Dafür sind sie nicht auf die Entnahme von Herzmuskelzellen aus dem Herzmuskelgewebe des Patienten angewiesen.

Modelle des Herzmuskels

Aus den Zellen lassen sich zudem 3-D-Konstrukte herstellen, die es als Modelle des Herzmuskels erlauben, die Anordnung der Zellen, ihre Kontraktionskraft, elektrophysiologische Eigenschaften oder die Reaktionen auf äußere Einflüsse und Stressoren im Gewebeverband zu untersuchen. Bei ihren Forschungsarbeiten setzten Timon Seeger und sein Team auch die Genschere „Crispr-Cas9“ ein, um die zugrunde liegende Mutation in den iPS in der Petrischale zu korrigieren.

Effekte der Genveränderungen

Den mit dem Wilhelm P. Winterstein-Preis ausgezeichneten Forschern ist es auf diese Weise gelungen, Auswirkungen der MYBPC3-Mutation exakt nachzuvollziehen. Im Vergleich zu gesunden Herzmuskelzellen erwiesen sich beispielsweise Veränderungen des zellulären Kalzium-Signalweges als bedeutend für die bei der Erkrankung eingeschränkte Herzmuskeltätigkeit. Auch weitere molekulare Fehlregulationen, zu denen es aufgrund des mutierten MYBPC3- Gens kommt, tragen maßgeblich zur Krankheitsentstehung bei und könnten sich als neue therapeutische Angriffspunkte erweisen.

Basis neuer Therapien

„Mit unseren Untersuchungen einer häufig vorkommenden Mutation des MYBPC3-Gens konnten wir erstmals eine direkte Verbindung zwischen den molekularen Fehlregulationen der Zellen und dem Entstehen der hypertrophen Kardiomyopathie aufzeigen,“ erklärt Timon Seeger. „Diese Erkenntnisse können die Basis für die Entwicklung spezifischer medikamentöser Behandlungsstrategien darstellen.“
(Michael Wichert /cem)